王志军 2007年03月09日 16:25
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| FANCD2聚集在受损的DNA周围修复受损 |
由朱迪．苏拉雷斯博士领导的伯明翰阿拉巴马大学诱发突变小组经研究发现一种被癌症细胞用来抵抗化疗的机制。发表在《欧洲分子生物组织》（EMBO）杂志上的这一研究发现可能为将来改变肿瘤对化疗敏感性提供对策。苏拉雷斯博士在文章中描述了范可尼/BRCA 蛋白是如何识别遗传变异并去修复这些变异。研究还发现，改变这种机制会使肿瘤细胞对某些药物更敏感。
人类修复变异的机制之一就是抑制癌症的范可尼贫血/BRCA。这一机制可使细胞识别遗传变异以便修复它们。如果这一机制不能正常工作，就会导致范可尼贫血。这是一种罕见的、以渐进性骨髓造血功能障碍、各种类型的先天性畸形和非常高的癌症发病为特点的遗传性疾病。此外，其中的一些蛋白会通过产生DNA链间交联使肿瘤对抗癌药物，如顺伯和其他杀肿瘤细胞的化疗药物产生耐受。就是说，它们识别被化疗造成的细胞改变并纠正这些改变，无意中帮了肿瘤的忙。
许多肿瘤存在这一机制的分子异常。这些缺陷意味着肿瘤可通过某些抗癌药物得到有效治疗。至少有13种基因与这一机制有关。其中3种（BRCA2, BRIP1 和PALB2）与许多遗传性乳腺癌有关（占所有乳腺癌的5-10%）。了解DNA修复机制，对生物医学有重要意义。不仅对范可尼贫血病人，而且对一般癌症患者都很重要，因为这一机制决定了化疗的有效性。然而，同一种机制中包含了13 种基因，使得研究更加复杂。苏拉雷斯领导的研究小组发现了一个存在于这一机制中的重要问题：范可尼贫血蛋白是如何发现并修复变异的。
他们发现，变异抑制了特别是肿瘤组织所必需的、用于分裂和增殖的DNA复制过程。通过抑制修复程序，变异就会激活染色质中包绕受损DNA的ATR激酶-磷酸组蛋白H2AX。磷酸组蛋白H2AX就会给范可尼蛋白指示出遗传损害的位置，并把它们准确地放到这一位置上修复DNA。研究还证明，这13个范可尼蛋白中的FANCD2直接与磷酸组蛋白H2AX结合。BRCA1和BRCA2也在这一机制中发挥一定作用，引起遗传性乳腺癌。这些蛋白在遗传修复中协同作用，保持染色体稳定、防止肿瘤发生。
这项研究与生物医学有许多关联。增加这一知识的了解，有可能改变肿瘤细胞的化疗敏感性。苏拉雷斯的研究小组还观察到，如果阻止部分范可尼FANCD2基因的表达，许多乳腺癌细胞就会对化疗敏感性增加2～3倍。
