王志军 2006年11月18日 09:15
我们对α-1-抗胰蛋白酶(AT)这个词应该不是很熟悉，但患有相关遗传疾病的人却非常清楚它的潜在影响。他们知道自己既不能吸烟也不能吸二手烟，因为他们在年轻时就存在肺气肿的高危险状态。此外，α-1-AT缺乏可能导致严重的肝脏疾病，但还不能预测他们当中哪些人是处在患肝脏疾病危险当中。
现在，美国华盛顿大学医学院通过研究找到了α-1-AT缺乏病人患肝脏疾病的机制。研究人员通过患病小鼠动物模型，对非甾体类抗炎药物（NSAID）对肝的损害作用进行了研究。估计有1500～2000万美国人长期服用布洛芬、萘普生等非甾体类抗炎药物。发表在10月份《肝脏病学》杂志上的这项研究结果显示，消炎痛（氯苯酰甲氧基甲基吲哚乙酸）在正常剂量下对小鼠没有毒性，却可以明显增加实验小鼠的肝损害。
这些实验小鼠载有一种人类α-1-AT变异基因，称为α-1-ATZ。这种基因变异是α-1-AT缺乏患者出现肝脏疾病的常见表现形式。α-1-ATZ基因表达越明显，肝脏中α-1-ATZ蛋白数量就越多，这些被给与NASID的小鼠肝脏损害越严重。
本文作者、儿科学和分子生物与药物学助理教授大卫.罗迪克博士表示：这些数据表明，环境因素，如药物的使用可以对这些动物模型的肝脏损害造成影响。这说明，NSAID可能会对α-1-AT缺乏者的基因和蛋白表达以及肝脏损害造成影响。
有近1/2000的人存在α-1-AT缺乏。罗迪克指出，尽管α-1-AT缺乏是儿童肝脏疾病和肝移植的常见指标，但由于该病相对少见，因此NSAID是否会对人类α-1-AT产生影响的研究未必可行。正常情况下肝脏分泌α-1-AT进入血液，但其异常蛋白α-1-ATZ也可以存在于肝细胞内。通过对α-1-AT缺乏患者的肝组织活检显示，他们的肝细胞内有大量的含有α-1-ATZ蛋白的小球体。α-1-ATZ在肝脏内聚集会导致肝损害和肝癌。消炎痛不仅能使携带人α-1-ATZ基因的小鼠肝脏聚集大量异常α-1-ATZ蛋白，而且使肝脏迅速增大，这是肝脏损伤的一种反应特点。α-1-AT缺乏患者间的肝损害严重程度有很大差别：有的人从来不会出现肝脏问题，而有的人在两岁前就进行肝移植了。只有10～20%携带α-1-ATZ基因的婴幼儿将发展为有明显临床症状的肝损害。异常α-1-ATZ很难到达肺部，因为正常情况下肺中的α-1-AT对消化蛋白酶有调节作用。失去α-1-AT对消化蛋白酶的调节，就会造成肺组织损害和肺气肿。
“但我要告诉患有慢性肝损害的患者，他们应该避免使用非甾体类消炎药。”罗迪克说，“药物确实会对肝脏产生潜在的损害。α-1-AT缺乏更要避免使用这些药物。”
“我们仍然很难解释这种疾病存在较大差异的机制是什么，但是与之有关的原因应当是遗传和环境因素。”罗迪克说，“消炎痛在转基因小鼠中的作用证明，非甾体类消炎药可能是环境影响的一个例证。”
